Stàilinn stainless 347/347H Tiùban coil tàthaichte pàirt zhemical, Dreuchd iom-fhilltean dystrofin glycoprotein ann an inneal-gluasad cheallan fèithe

Tapadh leibh airson tadhal air Nature.com.Tha thu a’ cleachdadh dreach brobhsair le taic CSS cuibhrichte.Airson an eòlas as fheàrr, tha sinn a’ moladh gun cleachd thu brobhsair ùraichte (no cuir à comas Modh Co-chòrdalachd ann an Internet Explorer).A bharrachd air an sin, gus dèanamh cinnteach à taic leantainneach, bidh sinn a 'sealltainn an làrach gun stoidhlichean agus JavaScript.
Sleamhnagan a’ sealltainn trì artaigilean gach sleamhnag.Cleachd na putanan air ais is air adhart gus gluasad tro na sleamhnagan, no na putanan rianadair sleamhnag aig an deireadh gus gluasad tro gach sleamhnag.

Is e dystrophin am prìomh phròtain anns an iom-fhillte dystrofin-glycoprotein (DGC) ann am fèithean cnàimhneach agus cardiomyocytes.Bidh Dystrophin a’ ceangal an actin cytoskeleton ris a’ mhaitris extracellular (ECM).Faodaidh briseadh a’ cheangail eadar am matrix extracellular agus an cytoskeleton intracellular buaidh uamhasach a thoirt air homeostasis cheallan fèithe cnàimhneach, a’ leantainn gu grunn dystrophies fèitheach.A bharrachd air an sin, tha call DGCn gnìomh a’ leantainn gu cardiomyopathy dilated adhartach agus bàs ro-luath.Tha Dystrophin ag obair mar fhuaran moileciuil agus tha prìomh àite aig DHA ann a bhith a’ cumail suas ionracas an sarcolemma.A bharrachd air an sin, tha fianais a’ cruinneachadh a’ ceangal DGC ri comharran meacanaigeach, ged nach eil mòran tuigse air an dreuchd seo fhathast.Tha an artaigil ath-bhreithneachaidh seo ag amas air sealladh ùr-nodha a thoirt seachad air DGCn agus an àite ann an mechanotransduction.Bidh sinn an-toiseach a’ bruidhinn mun dàimh iom-fhillte eadar meacanaig cealla fèithe agus gnìomh, agus an uairsin ath-sgrùdadh a dhèanamh air rannsachadh o chionn ghoirid air àite an iom-fhillte dystrofin glycoprotein ann an inneal-tarsainn agus cumail suas ionracas biomechanical cealla fèithe.Mu dheireadh, bidh sinn a’ dèanamh lèirmheas air an litreachas a th’ ann an-dràsta gus tuigse fhaighinn air mar a tha comharran DGC a’ dol tarsainn air slighean comharran meacanaigeach gus puingean eadar-theachd san àm ri teachd a shoilleireachadh, le fòcas sònraichte air cardiomyopathy.
Tha ceallan ann an conaltradh cunbhalach leis a’ mhicro-àrainneachd aca, agus tha feum air conaltradh dà-shligheach eatorra airson mìneachadh agus amalachadh fiosrachadh bith-mheicnigeach.Bidh biomechanics a’ cumail smachd air prìomh thachartasan às deidh sin (me, ath-rèiteachaidhean cytoskeletal) le bhith a’ cumail smachd air an phenotype cealla iomlan ann an àite agus ùine.Aig cridhe a’ phròiseis seo ann an cardiomyocytes tha an roinn costal, an roinn far a bheil an sarcolemma a’ ceangal ri sarcomere air a dhèanamh suas de cho-fhilltean integrin-talin-vinculin agus dystrofin-glycoprotein (DGC).Ceangailte ris an cytoskeleton intracellular, bidh na adhesions fòcas fa leth (FAn) a’ sgaoileadh casg de dh’ atharrachaidhean cealla bith-mheicnigeach agus bith-cheimiceach a bhios a’ cumail smachd air eadar-dhealachadh, iomadachadh, organogenesis, imrich, adhartas galair, agus barrachd.Canar mechanotransduction1 ri tionndadh feachdan bith-mheicnigeach gu atharrachaidhean bith-cheimiceach agus/no (epi) ginteil.
Tha fios o chionn fhada gu bheil an gabhadair transmembrane integrin 2 air acair a’ mhaitrix extracellular ann an ceallan agus a ’meadhanachadh an dà chuid comharran a-staigh agus a-muigh.Ann an co-shìnte ri integrins, bidh DGCn a’ ceangal an ECM ris an cytoskeleton, a’ stèidheachadh ceangal èiginneach eadar taobh a-muigh agus taobh a-staigh na cealla3.Tha dystroffin làn-fhaid (Dp427) air a chuir an cèill sa mhòr-chuid ann am fèithean cridhe agus cnàimhneach, ach tha e cuideachd air fhaicinn ann am figheagan an t-siostam nearbhach meadhanach, a’ toirt a-steach an reitine agus clò Purkinje4.Thathas den bheachd gur e mùthaidhean ann an integrins agus DGC na h-adhbharan airson dystrophy fèitheach agus cardiomyopathy dilated adhartach (DCM) (Clàr 1) 5,6.Gu sònraichte, bidh mùthaidhean DMD a tha a’ còdachadh DGCs pròtain dystrophin sa mheadhan ag adhbhrachadh dystrophy fèitheach Duchenne (DMD)7.Tha DGC air a dhèanamh suas de ghrunn subcomplexes a’ toirt a-steach α- agus β-dystroglycan (α / β-DG), sarcoglycan-spanin, dystroffin, agus dystrophin 8.
Tha dystrophin na phròtain cytoskeletal air a chòdachadh le DMD (Xp21.1-Xp22) aig a bheil prìomh àite ann a bhith a’ cumail suas DGC.Bidh DGC a’ cumail suas ionracas an sarcolemma, an membran plasma de stuth fèithe strìopach.Bidh dystrophin a’ lughdachadh tuilleadh milleadh air adhbhrachadh le giorrachadh le bhith ag obair mar fuaran moileciuil agus sgafallachd moileciuil9,10.Tha cuideam moileciuil de 427 kDa aig dystrophin fad-ùine, ge-tà, mar thoradh air an iomadh neach-adhartachaidh a-staigh ann an DMD, tha grunn isoforms truncated nàdarrach a’ tachairt, nam measg Dp7111.
Thathas air sealltainn gu bheil pròtanan accessory air an suidheachadh gu h-ionadail gu dystroffin, a’ toirt a-steach fìor innealan-inneal leithid neuronal nitric oxide synthase (nNOS), pròtain co-cheangailte ri Yes (YAP), agus caveolin-3, mar sin a’ riochdachadh phàirtean cudromach de chomharran cealla.Compounds 12, 13, 14. A bharrachd air adhesion, inneal ceallach co-cheangailte ri eadar-obrachadh eadar ceallan agus am matrix, air a chruthachadh le integrins agus na targaidean sìos an abhainn, tha an dà iom-fhillte seo a 'riochdachadh an eadar-aghaidh eadar "taobh a-staigh" agus "taobh a-muigh" na cealla. .Tha e deatamach gun tèid na h-adhesions fòcas sin a dhìon bho sgrios neo-àbhaisteach airson giùlan cealla agus mairsinn beò.A bharrachd air an sin, tha taic dàta a tha dystroffin na mhodulator de shianalan ian mothachail, a’ toirt a-steach seanalan gnìomhaichte sìnte, gu sònraichte seanalan Ca2 + seòrsa L agus seanalan TRPC 15.
Ged a tha dystrophin cudromach airson obair homeostatic cheallan fèithe strìopach, chan eil na h-innealan taice mionaideach cho soilleir, gu h-àraidh àite dystrofin agus a chomas a bhith na inneal mechanosensor agus dìonadair meacanaigeach.Mar thoradh air call dystrophin, tha grunn cheistean gun fhreagairt air èirigh, nam measg: a bheil pròtanan mechanosensitive leithid YAP agus AMPK air an gluasad gu sarcolemma;A bheil crosstalk ann le integrins, suidheachaidhean a dh’ fhaodadh leantainn gu mechanotransduction neo-àbhaisteach?Faodaidh na feartan sin uile cur ris an fhìor phenotype DCM a chithear ann an euslaintich le DMD.
A bharrachd air an sin, tha buaidh clionaigeach cudromach aig ceangal atharrachaidhean ann am biomechanics cealla leis an phenotype DMD iomlan.Is e dystrophy fèitheach ceangailte le X a th’ ann an DMD a bheir buaidh air fir 1: 3500-5000, air a chomharrachadh le call gluasaid tràth (<5 bliadhna) agus DCM adhartach le prognosis gu math nas miosa na DCM de etiologies eile16,17,18.
Cha deach làn mhìneachadh a dhèanamh air biomechanics call dystroffin, agus an seo tha sinn a’ dèanamh ath-sgrùdadh air an fhianais a tha a’ toirt taic don bheachd gu bheil pàirt inneal-dìonach aig dystrofin gu dearbh, ie a’ cumail suas ionracas an t-sarcolemma, agus gu bheil e deatamach ann an mechanotransduction.A bharrachd air an sin, rinn sinn ath-sgrùdadh air an fhianais a tha a’ moladh crosstalk cudromach le integrins, gu sònraichte ceangailteach laminin α7β1D ann an ceallan fèithe striated.
Tha cuir a-steach agus cuir às an urra ri àireamh mhòr de mhùthaidhean ann an DMD, le 72% de mhùthaidhean air adhbhrachadh le mùthaidhean mar sin19.Gu clionaigeach, tha DMD a’ nochdadh ann an leanabachd (≤5 bliadhna) le hypotension, soidhne dearbhach Gower, dàil air adhartas atharrachaidhean co-cheangailte ri aois, dàil inntinn, agus sèid fèithe cnàimhneach.Gu h-eachdraidheil tha àmhghar analach air a bhith na phrìomh adhbhar bàis ann an euslaintich DMD, ach tha cùram taiceil nas fheàrr (corticosteroids, cuideam adhartach leantainneach air slighe an adhair) air dùil-beatha àrdachadh anns na h-euslaintich sin, agus is e aois mheadhanach euslaintich DMD a rugadh às deidh 1990 28.1 bliadhna 20 ,21 ..Ach, mar a tha mairsinn euslaintich a’ dol am meud, tha an prognosis de DCM adhartach gu math nas miosa an taca ri cardiomyopathies16 eile, a’ leantainn gu fàilligeadh cridhe aig ìre deireannach, a tha an-dràsta na phrìomh adhbhar bàis, a’ dèanamh suas mu 50% de bhàsan DMD17,18.
Tha DCM adhartach air a chomharrachadh le barrachd dilatation agus gèilleadh ventricular clì, tanachadh ventricular, barrachd in-shìoladh fibrofatty, lughdachadh gnìomh systolic, agus barrachd tricead arrhythmias.Tha an ìre de DCM ann an euslaintich le DMD cha mhòr uile-choitcheann aig deireadh òigeachd (90% gu 18 bliadhna a dh’ aois), ach tha e an làthair ann an timcheall air 59% de dh’ euslaintich ro 10 bliadhna a dh’aois8,22.Tha e deatamach gun tèid dèiligeadh ris a’ chùis seo leis gu bheil bloigh sgaoilidhean ventricular clì air a bhith a’ crìonadh mean air mhean aig ìre 1.6% gach bliadhna23.
Tha arrhythmias cairdich cumanta ann an euslaintich le DMD, gu h-àraidh tachycardia sinus agus tachycardia ventricular, agus tha iad ag adhbhrachadh bàs cridhe obann22.Tha arrhythmias mar thoradh air in-shìoladh fibrofatty, gu sònraichte anns an fhionndal clì subbasal, a tha a’ toirt buaidh air cuairteachadh tilleadh a bharrachd air [Ca2 +] i dysfunction giollachd agus dysfunction sianal ian24,25.Tha e deatamach gun tèid an taisbeanadh clionaigeach clionaigeach aithneachadh, oir dh’ fhaodadh ro-innleachdan làimhseachaidh tràth dàil a chuir air tòiseachadh fìor DCM.
Tha cudromachd a bhith a’ làimhseachadh eas-òrdugh cridhe agus morbachd fèithe cnàimhneach air a nochdadh ann an sgrùdadh inntinneach a chleachd modal lucha de DMD ris an canar mdx26 gus sgrùdadh a dhèanamh air a’ bhuaidh a th’ aig a bhith a’ leasachadh teannachadh fèithe cnàimhneach gun a bhith a’ dèiligeadh ris na duilgheadasan cridhe a tha an làthair ann an DMD.An seo, sheall na h-ùghdaran àrdachadh paradoxical 5-fold ann an dìth-inntinn cridhe às deidh leasachadh ann am fèithean cnàimhneach, agus bha lughdachadh mòr aig luchagan ann am bloigh ejection26.Tha gnìomh fèithean cnàimhneach nas fheàrr a’ leigeil le gnìomhachd corporra nas àirde barrachd cuideam a chuir air an myocardium, ga dhèanamh nas buailtiche do dhuilgheadasan coitcheann.Tha seo a’ soilleireachadh cho cudromach sa tha e làimhseachadh euslaintich DMD san fharsaingeachd agus rabhaidhean an-aghaidh leigheas fèithe cnàimhneach a-mhàin.
Bidh DGCn a’ coileanadh grunn dhleastanasan a bharrachd, is e sin, a’ toirt seasmhachd structarail don sarcolemma, a bhith na sgafall moileciuil a bhios ag obair mar cheangal chomharran, a’ riaghladh seanalan ian meacanaigeach, cridhe inneal-giùlain cosgail, agus a’ gabhail pàirt ann an sgaoileadh feachd taobhach ann an roinn an riban (Fig. 1b)..Tha prìomh àite aig Dystrofin anns a’ chomas seo, agus air sgàth làthaireachd mòran de luchd-adhartachaidh a-staigh, tha grunn isoforman eadar-dhealaichte, gach fear a’ cluich pàirt eadar-dhealaichte ann an diofar stuthan.Tha cur an cèill clò eadar-dhealaichte de dhiofar isoforms dystroffin a’ toirt taic don bheachd gu bheil àite eadar-dhealaichte aig gach isoform.Mar eisimpleir, tha clò cridhe a’ cur an cèill an fhaid iomlan (Dp427m) a bharrachd air an isoform Dp71m nas giorra de dystroffin, fhad ‘s a tha clò cnàimhneach a’ nochdadh a ’chiad fhear den dhà a-mhàin.Faodaidh a bhith a’ coimhead air àite gach subtype nochdadh chan ann a-mhàin air a ghnìomhachd eòlas-inntinn, ach cuideachd air pathogenesis dystrophy fèitheach.
Riochdachadh sgeamaigeach den dystrophin làn-fhad (Dp427m) agus an isoform Dp71 nas lugha, nas giorra.Tha 24 ath-chuairtean spectrin aig Dystrophin air an sgaradh le ceithir lùban, a bharrachd air àrainn actin-ceangail (ABD), àrainn làn cysteine ​​(CR), agus C-terminus (CT).Chaidh prìomh chom-pàirtichean ceangail a chomharrachadh, a 'gabhail a-steach microtubules (MTs) agus an sarcolemma.Tha mòran isoforms de Dp71 ann, tha Dp71m a’ toirt iomradh air an inneal fèithe agus tha Dp71b a’ toirt iomradh air an isoform clò nearbhach.Gu sònraichte, tha Dp71f a’ toirt iomradh air an isoform cytoplasmic de neurons.b Tha an iom-fhillte dystrofin-glycoprotein (DHA) suidhichte anns an sarcolemma gu h-iomlan.Bidh feachdan bith-mheicnigeach ag atharrachadh eadar ECM agus F-actin.Thoir fa-near crosstalk a dh’ fhaodadh a bhith eadar DGCn agus adhesion integrin, is dòcha gum bi pàirt aig Dp71 ann an adhesions fòcas.Air a chruthachadh le Biorender.com.
Is e DMD an dystrophy fèitheach as cumanta agus tha e air adhbhrachadh le mùthaidhean ann an DMD.Ach, gus làn luach a thoirt don tuigse a th’ againn an-dràsta air àite anti-dystroffin, tha e cudromach a chur ann an co-theacs DGC gu h-iomlan.Mar sin, thèid cunntas goirid a thoirt air na pròtanan co-phàirteach eile.Thòisich co-dhèanamh pròtain DGC air a sgrùdadh aig deireadh na 1980n, le aire shònraichte air dystroffin.Rinn Koenig27,28, Hoffman29 agus Ervasti30 lorg cudromach le bhith a’ comharrachadh dystroffin, pròtain 427 kDa ann am fèith stiallach31.
Às deidh sin, chaidh sealltainn gu robh subcomplexes eile co-cheangailte ri dystrophin, a’ toirt a-steach sarcoglycan, an subcomplex transmembrane dystrophin, dysbrevin, agus syntrophins8, a tha còmhla mar am modal DGC gnàthach.Bidh an earrann seo an-toiseach a’ sgaoileadh an fhianais airson àite an DGC ann am beachd mechanosensory fhad ‘s a nì sinn sgrùdadh mionaideach air na pàirtean fa leth.
Is e an isoform dystrophin làn-fhad a tha an làthair ann an clò fèithe strìopach Dp427m (me “m” airson fèithean gus a dhealachadh bhon eanchainn) agus tha e na phròtain mòr ann an cumadh slat le ceithir raointean gnìomh suidhichte fon sarcolemma cardiomyocyte, gu sònraichte anns an roinn chostail. 29, 32. Tha Dp427m, air a chòdachadh leis a’ ghine DMD air Xp21.1, air a dhèanamh suas de 79 exons air an gineadh aig 2.2 megabases agus mar sin is e an gine as motha nar genome8.
Bidh grunn luchd-adhartachaidh taobh a-staigh ann an DMD a’ toirt a-mach ioma-forman dystroffin truncated, cuid dhiubh a tha sònraichte do fhighe.An coimeas ri Dp427m, tha Dp71m air a lughdachadh gu mòr agus chan eil àrainn ath-aithris spectrin no àrainn N-terminal ABD ann.Ach, tha Dp71m a’ cumail an structair ceangail C-terminal.Ann an cardiomyocytes, chan eil àite Dp71m soilleir, ach chaidh a dhearbhadh gu bheil e ionadail ann an tubules T, a ’moladh gum faodadh e cuideachadh le bhith a’ riaghladh a ’cheangal excitation-contraction 33,34,35.Gu ar n-eòlas, cha d’ fhuair an lorg o chionn ghoirid Dp71m ann an clò cridhe ach glè bheag de dh’ aire, ach tha cuid de sgrùdaidhean a’ moladh gu bheil e co-cheangailte ri seanalan ian gnìomhaichte le sìnte, agus mhol Masubuchi gum faodadh pàirt a bhith aige ann an riaghladh nNOS33., 36. Ann a bhith a 'dèanamh seo, tha Dp71 air aire shònraichte fhaighinn ann an rannsachadh neurophysiology agus platelet, raointean a dh' fhaodadh sealladh a thoirt seachad air àite ann an cardiomyocytes37,38,39.
Ann an clò nearbhach, tha an isoform Dp71b air a chuir an cèill sa mhòr-chuid, le 14 isoforms air an aithris38.Thathas air sealltainn gu bheil cuir às do Dp71b, riaghlaiche cudromach de shianalan potasium aquaporin 4 agus Kir4.1 anns a’ phrìomh shiostam nèamhach, ag atharrachadh permeability cnap-starra fuil-eanchainn40.Leis an àite a th’ aig Dp71b ann an riaghladh seanail ian, dh’ fhaodadh gum bi an aon àite aig Dp71m ann an cardiomyocytes.
Tha làthaireachd DGC anns an ganglia costal sa bhad a’ nochdadh àite ann am mechanotransduction, agus gu dearbh tha e air a dhearbhadh gu bheil e a’ co-roinn le integrin-talin-vinculin complexes 41 .A bharrachd air an sin, leis gu bheil an roinn cosgail mar fhòcas air inneal-tarsainn transverse, tha sgìreachadh Dp427m an seo a’ soilleireachadh a dhleastanas ann a bhith a’ dìon cheallan bho mhilleadh a tha air adhbhrachadh le giorrachadh.A bharrachd air an sin, bidh Dp427m ag eadar-obrachadh le actin agus an cytoskeleton microtubule, mar sin a’ crìochnachadh a’ cheangail eadar an àrainneachd intracellular agus am matrix extracellular.
Tha an ceann-uidhe N anns a bheil àrainn actin-ceangail 1 (ABD1) air a dhèanamh suas de dhà raon homology calmodulin (CH) a tha riatanach airson eadar-obrachadh le F-actin agus acair an isoform γ-actin don sarcolemma42,43.Dh’ fhaodadh dystrophin cur ri viscoelasticity iomlan cardiomyocytes le bhith a’ ceangal ris an cytoskeleton subsarcolemmal, agus tha a shuidheachadh anns an ganglia costal a’ toirt taic dha a bhith an sàs ann an mechanotransduction a bharrachd air mechanoprotection44,45.
Tha am prìomh raon sa mheadhan air a dhèanamh suas de 24 pròtainean ath-aithris coltach ri spectrin, agus tha gach fear dhiubh timcheall air 100 fuigheall amino-aigéid de dh'fhaid.Tha na h-ath-chuairtean spectrin air an cuairteachadh le ceithir raointean lùdagach, a’ toirt sùbailteachd don phròtain agus ìre àrd de leudachadh.Faodaidh ath-chuairtean spectrin dystrophin nochdadh taobh a-staigh raon de fheachdan fiosaigeach (15-30 pN) a ’leudachadh bho 21 nm gu 84 nm, feachdan a ghabhas coileanadh airson giorrachadh myosin 46 .Tha na feartan seo den àrainn ath-aithris spectrin a’ leigeil le dystrofin a bhith na ghlacadair clisgeadh moileciuil.
Tha an t-slat sa mheadhan de Dp427m a’ dèanamh cinnteach gu bheil e suidhichte anns an sarcolemma, gu sònraichte, tro eadar-obrachaidhean hydrophobic agus electrostatach le phosphatidylserine 47,48.Gu h-inntinneach, tha cridhe meadhanach dystroffin ag eadar-obrachadh ann an dòigh eadar-dhealaichte le sarcolemma phospholipids ann an cnàmhan cnàimhneach agus cridhe, is dòcha a’ nochdadh diofar phàtranan earraich.riatanach, fhad ‘s a tha fèithean cnàimhneach cuideachd co-cheangailte ri R10-R1249.
Le bhith a’ ceangal ris an cytoskeleton γ-actin feumaidh an roinn speactrin ABD2 ath-aithris 11-17, a tha a’ toirt a-steach fuigheall amino-aigéid bunaiteach agus a tha eadar-dhealaichte bhon àrainn F-actin-ceangail CH.Bidh microtubules ag eadar-obrachadh gu dìreach le prìomh raon dystrofin, feumaidh an eadar-obrachadh seo fuigheall ath-aithris spectrin 4-15 agus 20-23, agus tha feum air làthaireachd ankyrin B gus casg a chuir air cruthachadh microtubules aig an làrach seo.Tha tiùban neo-làthaireach 50,51,52.Thathas air sealltainn gu bheil beàrn eadar microtubules agus dystrophin ag àrdachadh pathology DMD le bhith ag àrdachadh gnèithean ocsaidean reactive (X-ROS).
Tha an raon CR tro ankyrin B na acair eile airson fospholipids sarcolemmal52.Tha feum air Ankyrin-B agus ankyrin-G airson sgìreachadh rib de dystroffin / DGC, agus tha an neo-làthaireachd a’ leantainn gu pàtran sarcolemmal sgaoilte de DGC52.
Anns an raon CR tha raon ceangail WW a bhios ag eadar-obrachadh gu dìreach le motif ceangail PPxY de β-DG.Le bhith a ‘ceangal ris a’ cho-fhillte dystrofin-glycan, bidh dystroffin a ‘crìochnachadh a’ cheangail eadar taobh a-staigh agus taobh a-muigh na cealla54.Tha an ceangal seo deatamach airson fèithean strìopach, mar a chithear leis gu bheil briseadh air a’ cheangal eadar an ECM agus taobh a-staigh na cealla a’ leantainn gu dystrophy fèitheach a tha a’ cuingealachadh beatha.
Mu dheireadh, tha an raon CT na roinn air a ghleidheadh ​​​​gu mòr a tha a 'cruthachadh helix coiled agus a tha deatamach airson a cheangal ri α-dystrobrevin agus α1-, β1-syntrophins55,56.Bidh α-dystrobrevin a’ ceangal ri raon CT dystrophin agus a’ toirt seachad barrachd strì an aghaidh dystroffin anns an sarcolemma57.
Rè leasachadh embryoneach agus fetal, tha Utrophin air a chuir an cèill gu farsaing ann an grunn stuthan, a ’toirt a-steach ceallan endothelial, teannachadh nearbhach, agus teannachadh fèithe striated58.Tha utrophin air a chuir an cèill le UTRN a tha suidhichte air cromosome 6q agus tha e na autolog dystroffin le homology pròtain 80%.Rè leasachadh, tha utrophin air a h-ionadail anns an sarcolemma ach tha e air a chumail fodha gu mòr ann am maothran fèithe strì an dèidh breith, far a bheil dystrophin na àite.Às deidh breith, tha sgìreachadh utrophin air a chuingealachadh ri tendons agus cinn-rathaid neuromuscular de fhèithean cnàimhneach58,59.
Tha com-pàirtichean ceangail utrophin gu ìre mhòr coltach ris an fheadhainn aig dystrophins, ged a chaidh cuid de phrìomh eadar-dhealachaidhean a mhìneachadh.Mar eisimpleir, bidh dystrofin ag eadar-obrachadh le β-DG tron ​​​​àrainn WW aige, a tha air a dhèanamh seasmhach leis an àrainn ZZ (ainmichte airson a chomas dà ian sinc a cheangal) taobh a-staigh na roinne CT aige, far a bheil fuigheall searbhag cysteic 3307-3354 gu sònraichte cudromach airson an eadar-obrachadh seo60 ., 61. Bidh Utrophin cuideachd a’ ceangal ri β-DG tron ​​àrainn WW/ZZ, ach tha na dearbh fuigheall a tha a’ toirt taic don eadar-obrachadh seo eadar-dhealaichte bho fuigheall dystroffin (3307–3345 ann an dystroffin agus 3064–3102 ann an utrophin) 60,61.Gu cudromach, bha ceangal utrophin ri β-DG timcheall air 2-fhillte nas ìsle an coimeas ri dystrofin 61. Thathas ag aithris gu bheil Dystroffin a’ ceangal ri F-actin tro ath-chuairtean spectrin 11-17, fhad ‘s nach urrainn làraich coltach ris ann an utrophin ceangal ri F-actin, eadhon aig dùmhlachd àrd, ach faodaidh iad eadar-obrachadh tro na raointean CH aca.Gnìomh 62,63,64.Mu dheireadh, eu-coltach ri dystroffin, chan urrainn dha utrophin ceangal a dhèanamh ri microtubules51.
Gu bith-mheicnigeach, tha pàtran sònraichte a tha a’ nochdadh a-mach à ath-chuairtean speactrin utrophin an taca ri dystroffin65.Bidh Utrophin-spectrin ag ath-chleachdadh cleachdadh aig feachdan nas àirde, coltach ri titin ach chan e dystroffin65.Tha seo co-chòrdail ris an àiteachadh agus an àite a th’ aige ann a bhith a’ sgaoileadh feachd teann elastagach aig cinn-rathaid tendon, ach dh’ fhaodadh gum bi utrophin nas freagarraiche airson a bhith na fhuaran moileciuil ann am feachdan buffering air adhbhrachadh le giorrachadh 65 .Air an gabhail còmhla, tha an dàta seo a’ moladh gum faodar comasan mechanotransduction agus mechanobuffering atharrachadh an làthair cus cuideam utrophin, gu h-àraidh leis gu bheil diofar chom-pàirtichean/uidheaman ceangail, ach tha feum air tuilleadh sgrùdaidh deuchainneach.
Bho shealladh gnìomh, leis gu bheilear a’ creidsinn gu bheil buaidhean co-chosmhail aig utrophin ri dystroffin ga fhàgail na thargaid làimhseachaidh a dh’ fhaodadh a bhith ann airson DMD66,67.Gu dearbh, thathas air sealltainn gu bheil cuid de dh ’euslaintich DMD a’ toirt cus cuideam air utrophin, is dòcha mar inneal dìolaidh, agus chaidh an phenotype ath-nuadhachadh gu soirbheachail ann am modal luchag le overexpression utrophin 68 .Ged a tha àrdachadh utrophin na ro-innleachd teirpeach dualtach, tha beachdachadh air an eadar-dhealachadh foirmeil agus gnìomh eadar utrophin agus dystroffin agus a’ ghoireas a bhith a’ toirt a-steach an cus cuideam seo le sgìreachadh ceart air feadh an t-sarcolemma a’ fàgail ro-innleachd fad-ùine utrophin fhathast neo-shoilleir.Gu sònraichte, tha luchd-giùlan boireann a’ nochdadh pàtran breac-dhualach de mhìneachadh utrophin, agus faodaidh an co-mheas eadar dystroffin agus utrophin buaidh a thoirt air an ìre de chardiomyopathy dilated anns na h-euslaintich sin,69 ged a tha modalan murine de luchd-giùlan air sealltainn..
Tha an subcomplex dystroglycan air a dhèanamh suas de dhà phròtain, α- agus β-dystroglycan (α-, β-DG), an dà chuid air an tar-sgrìobhadh bhon ghine DAG1 agus an uairsin air an sgaradh gu eadar-theangachadh gu dà phròtain 71 .Tha α-DG gu math glycosylated ann an taobh extracellular DGCs agus ag eadar-obrachadh gu dìreach le fuigheall proline ann an laminin α2 a bharrachd air le agrin72 agus picaculin73 agus an roinn CT / CR de dystroffin73,74,75,76.Tha feum air glycosylation ceangailte ri O, gu sònraichte fuigheall serine, airson a bhith ag eadar-obrachadh leis an ECM.Tha an t-slighe glycosylation a’ toirt a-steach mòran einnseanan aig a bheil mùthaidhean a’ leantainn gu dystrophy fèitheach (faic cuideachd Clàr 1).Tha iad sin a’ toirt a-steach an O-mannosyltransferase POMT2, pròtain co-cheangailte ri fucutin agus fucutin (FKRP), dà phosphotransferases ribitol a chuireas phosphates ribitol tandem ris a’ phrìomh glycan, agus am pròtain LARGE1 a chuireas xylose agus glucose ris.Polysaccharide searbhag uronic sreathach, ris an canar cuideachd am matrix glycan aig deireadh an glycan77.Tha FKRP cuideachd an sàs ann an leasachadh agus cumail suas an ECM, agus tha mùthaidhean ann a’ leantainn gu faireachdainn nas lugha de laminin α2 agus α-DG77,78,79.A bharrachd air an sin, faodaidh FKRP cuideachd cruthachadh an lamina basal agus am matrix extracellular cairdich a stiùireadh tro fibronectin glycosylated 80.
Tha motif ceangail PPxY ann an β-DG a tha gu dìreach a’ suidheachadh agus a’ leantainn YAP12.Is e lorg inntinneach a tha seo oir tha e a’ ciallachadh gu bheil DGC a’ riaghladh cearcall cealla cardiomyocyte.Bidh α-DH ann an cardiomyocytes ùr-bhreith ag eadar-obrachadh le agrin, a bhrosnaicheas ath-nuadhachadh cridhe agus lysis DGC76 mar thoradh air aibidh cealla.Mar a bhios cardiomyocytes a’ tighinn gu ìre, bidh abairt aggrin a’ dol sìos airson fàbhar laminin, a thathas a’ smaoineachadh a chuireas ri grèim cearcall cealla76.Sheall Morikawa12 gu bheil leagail dùbailte de dystrofin agus salvador, riaghladair àicheil YAP, a’ leantainn gu iomadachadh cardiomyocytes anns an rumen a tha ag adhbhrachadh infarct.Dh’ adhbhraich seo am beachd inntinneach gum faodadh làimhseachadh YAP a bhith de luach clionaigeach ann a bhith a’ cur casg air call clò às deidh infarction miocairdiach.Mar sin, dh’ fhaodadh lysis DGC air a bhrosnachadh le agrin a bhith a’ riochdachadh axis a leigeas le gnìomhachd YAP agus a tha na shlighe a dh’ fhaodadh a bhith ann airson ath-nuadhachadh cridhe.
Gu meacanaigeach, tha feum air α- agus β-DG gus eadar-obrachadh a chumail eadar an sarcolemma agus an ìre basal 81 .Bidh an dà chuid integrins α-DG agus α7 a’ cur ri gineadh feachd anns an ganglion costal, agus tha call α-DG ag adhbhrachadh sgaradh an sarcolemma bhon lamina basal, a’ fàgail clò fèithe cnàimhneach so-leònte ri milleadh air adhbhrachadh le giorrachadh.Mar a chaidh a mhìneachadh roimhe, tha an iom-fhillte dystroglycan a’ riaghladh an tionndadh iomlan de DGCn, far a bheil ceangal ri ligand laminin cognatach a’ leantainn gu fosphorylation tyrosine den motif ceangailteach PPPY de β-DG892.Bidh fosphorylation tyrosine an seo a’ brosnachadh disassembly dystrophin, a bhios a’ tionndadh an ionad DGC.A thaobh eòlas-eòlas, tha am pròiseas seo air a riaghladh gu mòr, rud a tha neo-làthaireach ann an dystrophy fèitheach82, ged nach eilear a’ tuigsinn gu tur na h-innealan bunaiteach a tha a’ cumail smachd air a’ phròiseas seo.
Thathas air sealltainn gu bheil sìneadh cearcallach air na slighean ERK1/2 agus AMPK a chuir an gnìomh tron ​​​​iom-fhillte dystroffin agus plectin83 pròtain co-cheangailte.Còmhla, tha feum air plectin agus dystroglycan chan ann a-mhàin mar sgafaid, ach cuideachd gus pàirt a ghabhail ann an mechanotransduction, agus tha leagail plectin a 'leantainn gu lùghdachadh ann an gnìomhachd ERK1/2 agus AMPK83.Bidh Plectin cuideachd a’ ceangal ri desmin filament eadar-mheadhanach cytoskeletal, agus thathas air sealltainn gu bheil overexpression desmin a’ leasachadh phenotype galair ann an luchagan mdx: desmin agus mdx, modal luchag dùbailte DMD84.Le bhith ag eadar-obrachadh le β-DG, bidh plectin a’ ceangal DGC gu neo-dhìreach ris a’ phàirt seo den cytoskeleton.A bharrachd air an sin, bidh dystroglycan ag eadar-obrachadh le pròtain ceangail gabhadair fàis 2 (Grb2), ris a bheil fios gu bheil e an sàs ann an ath-rèiteachaidhean cytoskeletal85.Thathas air sealltainn gu bheil gnìomhachd ras le integrin air a mheadhanachadh tro Grb2, a dh’ fhaodadh slighe a thoirt seachad airson crosstalk eadar integrins agus DGC86.
Bidh mùthaidhean anns na ginean a tha an sàs ann an glycosylation α-DH a’ leantainn gu dystrophy fèitheach ris an canar.Tha dystroglycanopathies a’ nochdadh ioma-ghnèitheachd clionaigeach ach tha iad gu ìre mhòr air an adhbhrachadh le aimhreit anns an eadar-obrachadh eadar α-DG agus laminin α277.Tha dystrophiglicanoses air adhbhrachadh le mùthaidhean bun-sgoile ann an DAG1 gu math tearc sa chumantas, is dòcha air sgàth gu bheil iad marbhtach embryoneach87, mar sin a’ dearbhadh gu bheil feum air ceangal ceallach le ECM.Tha seo a’ ciallachadh gu bheil a’ mhòr-chuid de ghalaran dystrophic glycan air adhbhrachadh le mùthaidhean pròtain àrd-sgoile co-cheangailte ri glycosylation.Mar eisimpleir, bidh mùthaidhean ann am POMT1 ag adhbhrachadh an syndrome Walker-Warburg air leth dona, a tha air a chomharrachadh le anencephaly agus dùil-beatha air a ghiorrachadh gu mòr (nas lugha na 3 bliadhna)88.Ach, tha mùthaidhean FKRP gu ìre mhòr a’ nochdadh mar dystrophy fèitheach ball-cridhe (LGMD), a tha mar as trice (ach chan eil an-còmhnaidh) gu ìre mhath tlàth.Ach, thathas air sealltainn gu bheil mùthaidhean ann am FKRP mar adhbhar ainneamh airson WWS89.Tha mòran mùthaidhean air an comharrachadh ann am FKRP, agus mar as trice bidh am mùthadh stèidheachaidh (c.826>A) ag adhbhrachadh LGMD2I90.
Is e dystrophy fèitheach an ìre mhath tlàth a th’ ann an LGMD2I agus tha am pathogenesis stèidhichte air briseadh a’ cheangail eadar a’ mhaitris extracellular agus an cytoskeleton intracellular.Chan eil e cho soilleir an dàimh eadar genotype agus phenotype ann an euslaintich le mùthaidhean anns na ginean sin, agus gu dearbh tha am bun-bheachd seo buntainneach ri pròtanan DSC eile.Carson a tha cuid de dh’ euslaintich le mùthaidhean FKRP a’ nochdadh phenotype galair a tha co-chosmhail ri WWS agus cuid eile aig a bheil LGMD2I?Is dòcha gu bheil freagairt na ceiste seo ann an i) dè an ceum den t-slighe glycosylation air a bheil am mùthadh a’ toirt buaidh, no ii) an ìre de hypoglycosylation aig ceum sònraichte sam bith.Dh’ fhaodadh hypoglycosylation de α-DG fhathast ìre de eadar-obrachadh a cheadachadh leis an ECM a’ leantainn gu phenotype iomlan nas ciùine, fhad ‘s a tha dissociation bho membran an làr ìseal a’ meudachadh cho dona sa tha an tinneas phenotype.Bidh euslaintich le LGMD2I cuideachd a’ leasachadh DCM, ged nach eil seo cho clàraichte ri DMD, a’ brosnachadh cho luath sa tha e na mùthaidhean sin a thuigsinn ann an co-theacsa cardiomyocytes.
Bidh an subcomplex sarcospan-sarcoglycan a’ brosnachadh cruthachadh DHA agus ag eadar-obrachadh gu dìreach le β-DH.Tha ceithir sarcoglycans aon-stiùiridh ann an clò cridhe: α, β, γ, agus δ91.Chaidh innse o chionn ghoirid gu bheil mùthadh missense c.218C>T ann an exon 3 den ghine SGCA agus cuir às ann am pàirt heterozygous ann an exons 7–8 ag adhbhrachadh LGMD2D92.Ach, anns a 'chùis seo, cha do rinn na h-ùghdaran measadh air a' chridhe phenotype.
Tha buidhnean eile air faighinn a-mach gu bheil SGCD ann am modalan porcine93 agus mouse94 a’ leantainn gu faireachdainn nas lugha de phròtain anns an fho-fhillte sarcoglycan, a’ cur dragh air structar iomlan nan DGCn agus a’ leantainn gu DCM.A bharrachd air an sin, chaidh aithris gu robh 19% de na h-euslaintich air fad le mùthaidhean SGCA, SGCB, no SGCG air cardiomyopathy dilated, agus bha feum aig 25% de dh’ euslaintich air taic analach95 cuideachd.
Bidh mùthaidhean cùil ann an sarcoglycan (SG) δ a’ leantainn gu lùghdachadh no dìth iomlan de cho-fhilltean sarcoglycan agus mar sin DGC ann an clò cridhe agus tha iad an urra ri LGMD agus an DCM96 co-cheangailte ris.Gu h-inntinneach, tha mùthaidhean ceannasach-àicheil ann an SG-δ sònraichte don t-siostam cardiovascular agus is iad as coireach ri cardiomyopathy dilated teaghlaich97.Thathas air sealltainn gu bheil mùthaidhean ceannasach-àicheil SG-δ R97Q agus R71T air an cur an cèill gu seasmhach ann an cardiomyocytes radain gun lagachadh mòr air DGC98 iomlan.Ach, tha ceallan cridhe a tha a’ giùlan na mùthaidhean sin nas buailtiche do mhilleadh sarcolemma, permeability, agus dysfunction meacanaigeach fo chuideam meacanaigeach, co-chòrdail ri phenotype DCM98.
Is e tetraspanin 25 kDa a th’ ann an Sarcospan (SSPN) a tha stèidhichte ann an subcomplex sarcoglycan agus thathas a’ creidsinn gu bheil e na sgafaid pròtain99,100.Mar sgafaid pròtain, bidh SSPN a’ bunailteachadh sgìreachadh agus glycosylation α-DG99,101.Thathas air faighinn a-mach gu bheil overexpression de SSPN ann am modalan luchag ag àrdachadh ceangal eadar fèithean agus lamin 102 .A bharrachd air an sin, thathas air sealltainn gu bheil SSPN ag eadar-obrachadh le integrins, a’ moladh an ìre de crosstalk eadar an dà rib commissures, DGC, agus structar glycoprotein integrin-talin-vinculin100,101,102.Mar thoradh air Knockdown de SSPN cuideachd chaidh àrdachadh ann an α7β1 ann am fèithean cnàimhneach lucha.
Sheall sgrùdadh o chionn ghoirid gu bheil overexpression sarcospan ag àrdachadh aibidh agus glycosylation de α-DG ann am maothran cridhe gu neo-eisimeileach bho galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) leagail ann am modal lucha mdx de DMD, agus mar sin a’ lughdachadh phenotype galair 101. Dh’ fhaodadh barrachd glycosylation den eadar-obrachadh dystroglycan àrdachadh an ECM, mar sin a’ lughdachadh a’ ghalair as motha.A bharrachd air an sin, tha iad air sealltainn gu bheil cus cuideam sarcospan a’ lughdachadh eadar-obrachadh β1D integrin le DGCn, a’ soilleireachadh àite a dh’ fhaodadh a bhith aig sarcospan ann an riaghladh integrin complexes101.
Is e teaghlach de phròtainean beaga (58 kDa) a th’ ann an syntrophins a tha ionadail gu DGCn, aig nach eil gnìomhachd enzymatic gnèitheach iad fhèin, agus a tha nan innealan-atharrachaidh moileciuil103,104.Chaidh còig isoforms (α-1, β-1, β-2, γ-1 agus γ-2) a chomharrachadh a 'sealltainn abairt a tha sònraichte do stuth, leis an isoform α-1 sa mhòr-chuid air a chur an cèill ann am maothran fèithe striated 105 .Tha syntrophins nam pròtanan inneal-atharrachaidh cudromach a bhios a’ comasachadh conaltradh eadar dystroffin agus moileciuilean comharrachaidh, a’ toirt a-steach neuronal nitric oxide synthase (nNOS) ann am fèithean cnàimhneach106.Bidh α-syntrophin ag eadar-obrachadh gu dìreach leis an raon ath-aithris spectrin dystrofin 16-17, a tha e fhèin a’ ceangal ri motif ceangail nNOS106,107 PDZ.
Bidh syntrophins cuideachd ag eadar-obrachadh le dystrobrevin tro na raointean ceangail PH2 agus SU, agus bidh iad cuideachd ag eadar-obrachadh leis an actin cytoskeleton 108 .Gu dearbha, tha e coltach gu bheil àite air leth cudromach aig syntrophins ann a bhith a’ riaghladh daineamaigs cytoskeletal, agus tha na isoforms α agus β comasach air eadar-obrachadh gu dìreach le F-actin 108 agus mar sin tha e coltach gum bi pàirt aca ann a bhith a’ riaghladh tensegrity agus biomechanics na cealla. buaidh.A bharrachd air an sin, thathas air sealltainn gu bheil syntrophins a’ riaghladh an cytoskeleton tro Rac1109.
Faodaidh atharrachadh ìrean sytrophin gnìomh a thoirt air ais, agus sheall sgrùdadh o chionn ghoirid a ’cleachdadh mion-dystrophin gun robh an ΔR4-R23 / ΔCT togail comasach air α-syntrophin a bharrachd air pròtanan DGC eile a thoirt air ais gu ìrean a bha coltach ri cardiomyocytes WT mdx.
A bharrachd air an àite aca ann an riaghladh an cytoskeleton, tha syntrophins cuideachd air an deagh chlàradh ann an riaghladh seanalan ian 111,112,113.Bidh an motif ceangail PDZ de syntrophins a’ riaghladh an t-seanail Nav1.5111 a tha an urra ri bholtachd cridhe, aig a bheil prìomh phàirt ann a bhith a’ stèidheachadh excitability cridhe agus giùlan.Gu inntinneach, ann am modail luch mdx, chaidh seanalan Nav1.5 a lorg gu bhith air an riaghladh sìos agus lorgadh arrhythmias cairdich anns na beathaichean 111 .A bharrachd air an sin, thathas air dearbhadh gu bheil teaghlach de shianalan ian mechanosensitive, an sianal comas gabhadair gluasadach (TRPC), air a riaghladh le α1-syntrophin ann an clò cridhe 113 agus casg TRPC6 a’ leasachadh arrhythmias ann am modal luchag DMD112.Thathas ag aithris gu bheil àrdachadh ann an gnìomhachd TRPC6 ann an DMD a’ leantainn gu arrhythmias cairdich, a tha air am faochadh nuair a thèid iad còmhla ri PKG 112 .Gu meacanaigeach, tha ìsleachadh dystroffin a 'brosnachadh sruthadh a-steach de [Ca2 +] i a tha ag obair suas an abhainn bho TRPC6 gus a ghnìomhachadh, mar a chithear ann an cardiomyocytes agus ceallan fèithean rèidh falamh112,114.Tha ioma-ghnìomhachd TRPC6 gu sìneadh ga fhàgail na phrìomh inneal meacanaig agus targaid teirpeach a dh’ fhaodadh a bhith ann ann an DMD112,114.
Tha call dystrophin a’ leantainn gu lysis no cuir às do cho-fhillteachd DGC gu lèir, le call às deidh sin de dh’ iomadh gnìomh mechanoprotective agus mechanotransduction, a’ leantainn gu an phenotype tubaisteach a chithear ann an teannachadh fèithe strìopach ann an DMD.Mar sin, dh’ fhaodadh gum biodh e reusanta beachdachadh gu bheil RSKn ag obair còmhla agus gu bheil co-phàirtean fa leth an urra ri làthaireachd agus gnìomhachd phàirtean eile.Tha seo gu sònraichte fìor airson dystroffin, a tha coltach gu bheil feum air airson a bhith a ‘cruinneachadh agus a’ suidheachadh an toinnte sarcolemma ann an cardiomyocytes.Tha àite sònraichte aig gach pàirt ann a bhith a’ cur ri seasmhachd iomlan an sarcolemma, sgìreachadh prìomh phròtainean accessory, riaghladh seanalan ian agus faireachdainn gine, agus call aon phròtain anns an DGC a’ leantainn gu dì-riaghladh den myocardium gu lèir.
Mar a chithear gu h-àrd, tha mòran de phròtainean DGC an sàs ann an mechanotransduction agus comharran, agus tha dystroffin gu sònraichte freagarrach airson na dreuchd seo.Ma tha DGC suidhichte anns na h-asnaichean, tha seo a 'dearbhadh a' bheachd gu bheil e a 'gabhail pàirt ann an mechanotransduction còmhla ri integrins.Mar sin, bidh DGCn gu corporra a’ dol tro ghluasad feachd anisotropic agus a’ gabhail pàirt ann an ath-rèiteachadh mechanosensory agus cytoskeletal den meanbh-àrainneachd intracellular, co-chòrdail ris a’ mhodail teannas.A bharrachd air an sin, bidh Dp427m a’ bufair feachdan bith-mheicnigeach a tha a’ tighinn a-steach le bhith a’ leudachadh ath-chuairtean spectrin taobh a-staigh a phrìomh raon, agus mar sin ag obair mar inneal-dìon le bhith a’ cumail feachd neo-lùbach 25 pN thairis air raon leudaichte 800 nm.Le bhith a’ sgoltadh, tha dystrophin comasach air “buffer” a dhèanamh air feachd crìonadh-sàmhchair a thig bho cardiomyocytes10.Leis an iomadachd de phròtainean agus fospholipids a tha ag eadar-obrachadh le raointean ath-chuairteachaidh spectrin, tha e inntinneach a bhith a’ beachdachadh a bheil ath-dhìoladh speactrin ag atharrachadh cinneasachadh pròtanan mechanosensitive ann an dòigh coltach ri talin116,117,118.Ach, cha deach seo a dhearbhadh fhathast agus tha feum air tuilleadh sgrùdaidh.